Studie

Beschreibung

Internationales kooperatives Behandlungsprotokoll für Kinder und Jugendliche mit akuter lymphoblastischer Leukämie

Patienten

Kinder und Jugendliche im Alter von unter 18 Jahren mit akuter lymphoblastischer Leukämie

Risikostratifizierung

• pB-ALL
  • early High Risk (early HR):
    keine komplette Remission am Tag 33 oder
    Positivität für KMT2A-AFF1 oder
    Positivität für TCF3-HLF oder
    Hypodiploidie (< 45 Chromosomen) oder
    FCM-MRD in KM am Tag 15 >= 10% und nicht ETV6-RUNX1 positiv oder
    IKZF1^plus und PCR-MRD am TP1 positiv oder nicht eindeutig und nicht positiv für ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1 oder KMT2A Rearr. außer KMT2A-AFF1 oder
    PCR-MRD am TP1 ≥ 5×10-4 oder
    Alter < 1 Jahr und jedes KMT2A-Rearrangement
  • High Risk (HR):
    keine komplette Remission am Tag 33 oder
    Positivität für KMT2A-AFF1 oder
    Positivität für TCF3-HLF oder
    Hypodiploidie (<45 Chromosomen) oder
    FCM-MRD in KM am Tag 15 >= 10% und nicht positiv für ETV6-RUNX1 oder
    IKZF1^plus und PCR-MRD bei TP1 positiv oder nicht eindeutig und nicht positiv für ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1 oder KMT2A Rearr. außer KMT2A-AFF1 oder
    PCR-MRD am TP1 ≥ 5×10-4 und positiv < 5×10-4 am TP2 (PCR-MRD SER) oder
    PCR-MRD am TP2 ≥ 5×10-4 oder
    Alter < 1 Jahr und eine KMT2A-Rearrangement
  • Standard Risk (SR):
    keine HR-Kriterien und
    PCR-MRD am TP1 negativ für alle untersuchten Marker mit mindestens einem Marker im quantitativen Bereich von ≤ 10-4 oder
    nicht eindeutiges PCR-MRD-Ergebnis am TP1 und PCR-MRD nicht positiv am TP2 und FCM-MRD im KM am Tag 15 < 0.1%
  • Medium Risk (MR):
    keine HR-Kriterien und keine SR-Kriterien
• T-ALL
  • Early Standard Risk (early SR):
    Komplette Remission am Tag 33 und
    FCM-MRD im KM am Tag 15 < 10% und
    Prednisone-Good-Response und
    PCR-MRD am TP1 negativ für alle untersuchten Marker mit mindestens einem Marker im quantitativen Bereich von ≤ 10-4 oder
    nicht eindeutiges PCR-MRD-Ergebnis am TP1 und FCM-MRD im KM am Tag 15 < 0.1%
  • High Risk (HR):
    keine komplette Remission am Tag 33 oder
    FCM-MRD im KM am Tag 15 >=10% oder
    Prednisone-Poor-Response oder
    PCR-MRD am TP2 >= 5×10-4
  • Non-High Risk (non-HR):
    Keine HR-Kriterien

Primäre Studienfragen

• Randomisierung R-eHR:
  Early High-risk (early HR) pB-ALL definiert durch Genetik und/oder unzureichendes Therapieansprechen in der Induktion: Kann das pEFS (ab Zeitpunkt der Randomisierung) durch die zusätzliche Therapie mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib in der verlängerten Konsolidierungsphase im Vergleich mit der standardmäßigen erweiterten Konsolidierung verbessert werden (randomisierte Fragestellung)?
• Randomisierung R-HR:
  High-risk (HR) pB-ALL definiert durch Genetik und/oder unzureichendes Therapieansprechen am Ende der Konsolidierung: Kann das pEFS (ab Zeitpunkt der Randomisierung) verbessert werden durch ein Behandlungskonzept, das zwei Zyklen einer Postkonsolidierungsimmuntherapie mit Blinatumomab (15 μg/m²/d für 28 Tage pro Zyklus) plus 4 intrathekale Methotrexat-Dosen umfasst und die zwei konventionelle hochintensive Chemotherapiekurse ersetzt (randomisierte Fragestellung)?
• Randomisierung R-MR:
  Intermediate risk (MR) pB-ALL definiert durch Genetik und intermediäre MRD-Antwort: Kann die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens (pDFS) (ab Zeitpunkt der Randomisierung) durch zusätzliche Therapie mit einem Zyklus einer Postreintensivierungsimmuntherapie mit Blinatomomab (15 μg/m²/Tag für 28 Tage) erhöht werden (randomisierte Fragestellung)?
• Randomisierung R-T:
  Early non-standard risk (early non-SR) bei T-ALL-Patienten definiert durch Therapieansprechen in der Induktion: Kann das pEFS (ab Zeitpunkt der Randomisierung) verbessert werden durch eine Verlängerung der Standardkonsolidierungsphase um 14 Tage mit einer kumulativen Erhöhung der Dosis von Cyclophosphamid, Cytarabin und 6-Mercaptopurin um 50% (randomisierte Fragestellung)?

Sekundäre Studienfragen

• Alle Randomisierungen:
  Kann das Gesamtüberleben durch die Behandlung im experimentellen Arm verbessert werden?
• Alle Randomisierungen:
  Wie hoch ist die Inzidenz von therapiebedingten Toxizitäten und Mortalität im experimentellen Arm im Vergleich zum Standardarm?
• Randomisierung R-eHR:
  Kann die MRD-Last nach der Konsolidierungsbehandlung durch die zusätzliche Behandlung mit Bortezomib reduziert werden?
• Randomisierung R-HR:
  Können therapiebedingte lebensbedrohliche Komplikationen und Mortalität während der intensivierten Konsolidierungsphase einer Hochrisikobehandlung reduziert werden, wenn zwei intensive Chemotherapie-Kurse durch zwei Zyklen der Immuntherapie mit Blinatumomab ersetzt werden?
• Randomisierung R-HR:
  Wie hoch ist der Anteil der Patienten mit unzureichendem MRD-Response auf Blinatumomab, wie im Protokoll definiert, im Vergleich zum MRD-Response nach dem HR-2′-Block im Kontrollarm?
• Randomisierung R-HR:
  Kann die MRD-Last nach dem ersten Zyklus (HR-2’/ Blinatumomab) und dem zweiten Zyklus (HR-3’/Blinatumomab) im Prüfarm reduziert werden im Vergleich zur konventionellen intensiven Chemotherapie?
• Randomisierung R-MR:
  Wie hoch ist der Anteil der Patienten mit positivem MRD nach Reintensivierung im Protokoll II, die unter dem Blinatumomab-Zyklus MRD-negativ werden, im Vergleich zu 4 Wochen Standard-Erhaltungstherapie?
• Randomisierung R-T:
  Kann die MRD-Last nach der Konsolidierungsbehandlung durch Verlängerung der Konsolidierungsphase reduziert werden?
• Standard-Risikopatienten:
  Ist das klinische Ergebnis vergleichbar mit dem der Standard-Risikopatienten in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009?

Primäre Endpunkte

Für die randomisierten Studienfragen ist der primäre Endpunkt die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten wie folgt definierten Ereignis:

• Randomisierung R-eHR, R-HR und R-T:
  Zytomorphologischer oder molekularer Non-Response (Resistenz gegen die Protokollbehandlung, Ereignis am Tag Null), Rückfall, Zweitmalignom oder Tod jeglicher Ursache. Dies wird als EFS-Zeit bezeichnet
• Randomisierung R-MR:
  Rückfall, Zweitmalignom oder Tod jeglicher Ursache. Dies wird als DFS-Zeit bezeichnet.

Sekundäre Endpunkte

• Überleben – mit Beginn am gleichen Zeitpunkt wie EFS/DFS
• Häufigkeit und Inzidenz therapiebedingter Mortalität in der Induktion oder in CCR
• Häufigkeit und Inzidenz medizinisch bedeutsamer AE sowie SAE in spezifischen Protokollphasen, randomisierten Armen und insgesamt während des Follow-up
• MRD-Last nach den randomisierten Therapiephasen (R-eHR, R-HR, R-MR und R-T)
• MRD-Last nach dem ersten/zweiten Zyklus von Blinatumomab oder nach dem HR-2’/HR3′-Block (R-HR)
• Anteil der Patienten mit schlechtem MRD-Response auf den ersten Blinatumomab-Zyklus („Blinatumomab Poor-Response“) (R-HR)

Studiendesign

Internationale multizentrische ungeblindete randomisierte klinische Studie (Phase III)

Teilnehmende Studiengruppen

AIEOP (Italien)
BFM-A (Österreich)
BFM-G (Deutschland)
BFM-CH (Schweiz)
ANZCHOG (Australien)
CPH (Tschechische Republik)
INS (Israel)
SPHOS (Slowakei)

Anzahl rekrutierter Patienten

Für alle teilnehmenden Studiengruppen wird die Rekrutierung von 1000 (850 mit pB-ALL und 150 mit T-ALL) Studienpatienten pro Jahr erwartet (insgesamt 5000 Patienten in 5 Jahren Studienlaufzeit)

Studienlaufzeit

5 Jahre

Einschlusskriterien

• neu diagnostizierte akute lymphoblastische Leukämie oder
• neu diagnostizierte akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL), die eines der folgenden Kriterien erfüllt:
  • biphänotypisch mit überwiegender Zugehörigkeit zur T- oder B-Zelllinie
  • bilineär mit einer dominanten lymphoblastischen Population oder bei Vorliegen einer guten Begründung dafür, einen solchen Patienten mit einem ALL-basierten Therapieregime zu behandeln
• neu diagnostizierte akute undifferenzierte Leukämie
• Alter <18 Jahre (bis 17 Jahre und 365 Tage) am Tag der Diagnose
• Behandlung in einem teilnehmenden Zentrum
• schriftliche Einverständniserklärung für die Teilnahme an der Studie und für die Weiterleitung und Verarbeitung von Daten

Ausschlusskriterien

• Ph+ (BCR-ABL1 oder t(9;22)-positive) ALL2
• Bilineäre Leukämie mit einer lymphoblastischen und einer separaten nicht-lymphoblastischen (≥ 10% der Gesamtzellen) Blastenpopulation
• Vorbehandlung mit Zytostatika
• Glukokortikoid-Vorbehandlung mit ≥ 1 mg/kg/Tag für mehr als zwei Wochen während des letzten Monats vor der Diagnose
• Beginn der Behandlung nach einem anderen Protokoll
• Grunderkrankung, die eine Behandlung nach dem Protokoll nicht zulässt
• ALL diagnostiziert als Zweitmalignom bei vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie
• Vorliegen einer Schwangerschaft oder Stillzeit
• Sexuell aktive Jugendliche, die nicht willens sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl-Index <1) bis 12 Monate nach Ende der antileukämischen Therapie anzuwenden
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, mit Ausnahme von Begleitstudien zur Supportivtherapie, die vom Sponsor genehmigt wurden
• Lebendimpfung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung